4. PATOGENESI
4.1. Lesioni patologiche precoci
Nei primi 3-4 mesi dopo l'infestazione la presenza di forme parassitarie
di D. immitis di 5° stadio non produce modificazioni significative
delle arterie polmonari lobari e della silhouette cardiaca (Vezzoni et
al., 1987).
È necessario sottolineare che la malattia prima che cardiaca è
polmonare ed anche mediante un esame emocromocitometrico non sempre è
rilevabile un'eosinofilia e una neutrofilia suggestive.
4.2. Lesioni fisiopatologiche successive: arteropatie
Dopo 5-6 mesi dall'infestazione la presenza dei parassiti adulti nelle
arterie polmonari e nel ventricolo destro (sedi naturali) crea un danno
di progressiva gravità in tali distretti (Kitagawa, 1998). I parassiti
adulti inducono nelle arterie polmonari caudali, già dopo pochi
giorni dal contatto con la parete, un danno meccanico caratterizzato da
rigonfiamento e degenerazione delle cellule endoteliali delle arterie,
da distanziamento delle giunzioni intercellulari e da sollevamento dell'endotelio,
con conseguente esposizione dei tessuti subendoteliali (Rawlings et al.,
1987). Da queste lesioni si giunge quasi simultaneamente ad uno stato
di flogosi della parete arteriosa (arterite), che è l'evento chiave
dell'intera patologia (Venco et al., 1998). Lo sfaldamento dell'endotelio
conduce all' adesione di leucociti e piastrine, l'intima aumenta di spessore,
la lamina elastica interna tende alla depolimerizzazione e più
in generale l'intera struttura dei vasi colpiti subisce una grave degenerazione
(Rawlings e Calvert, 1995).
Un fenomeno caratteristico, se non addirittura patognomonico, della filariosi
cardiopolmonare, è la crescita di formazioni villose, che originano
dalla migrazione e dalla proliferazione delle cellule muscolari lisce
nello strato medio e nell'intima delle arterie (Adcock, 1961). Lo stimolo
per tali cellule proviene da fattori di crescita rilasciati dalle piastrine,
aderenti allo strato sottoendoteliale (platelet derived growth factors,
PDGF). La proliferazione cellulare è rilevabile dopo circa un mese
dall'arrivo delle macrofilarie nelle arterie polmonari (Furlanello et
al., 1998). Istologicamente i villi sono composti da cellule muscolari
lisce in attiva fase proliferativa e da collagene di loro produzione ed
hanno dimensioni variabili da qualche micron a più millimetri.
Le formazioni villose sono ricoperte da cellule simili a quelle endoteliali,
ma meno resistenti alle sollecitazioni e pertanto più facilmente
danneggiabili, con l'effetto di perpetuare ed amplificare il danno indotto
dai parassiti sino a stimolare ulteriormente la produzione dei villi (Calvert,
1995). L'ipertrofia villosa si verifica in tutte le arterie che presentano
dimensioni tali da consentire la permanenza dei parassiti adulti; il numero
e la complessità delle lesioni aumenta con la durata e la gravità
dell'infestazione (Rawlings e Calvert, 1995).
Il danno endoteliale e la flogosi vascolare sono responsabili di un aumento
della permeabilità vascolare, con edema infiammatorio perivascolare
(Kitagawa, 1998).
Nel circolo polmonare, la flogosi e le alterazioni emodinamiche, conseguenti
ai danni indotti dai parassiti, portano ad una dilatazione dei grossi
vasi, alla perdita di elasticità per fibrosi ed alla riduzione
della portata in alcune aree.
Radiograficamente è possibile osservare la progressione spaziale
delle lesioni: le prime alterazioni, dilatazioni arteriose, sacculazioni,
tortuosità, perdita dell'arborizzazione, si sviluppano nei rami
caudali intralobari delle arterie polmonari e si estendono prossimalmente,
coinvolgendo gli altri lobi, successivamente nell'arteria polmonare principale
e nelle sue branche interlobari (Knight, 1994). Di solito le arterie dirette
ai lobi caudali ed al lobo polmonare accessorio sono quelle colpite in
modo più grave. Le arteriole con un diametro inferiore a quello
dei vermi adulti spesso presentano ostruzione completa ed improvvisa del
lume (Calvert e Rawlings, 1995).
D. immitis contiene antigeni che stimolano una produzione anticorpale:
le reazioni antigene-anticorpo, con l'attivazione del complemento e del
sistema delle chinine, contribuiscono all'alterazione della funzione endoteliale
ed all'aumento della permeabilità vascolare (Musselman, 1974).
4.3. Ipertensione polmonare
L'ipertensione polmonare è un evento caratteristico della FCP
e deve essere ricondotta ad un aumento delle resistenze periferiche del
letto arterioso polmonare, conseguente alla ostruzione e alla costrizione
dei vasi (Kitagawa, 1998).
L'ostruzione dei vasi arteriosi può essere conseguente alla proliferazione
miointimale, all'ingombro provocato dai parassiti, sia macrofilarie sia
microfilarie (nei vasi piccoli), oppure alla trombosi. I trombi si formano
in seguito al danno endoteliale, alla presenza di tessuti di origine parassitaria
(in caso di morte del parassita stesso) e al rallentamento del flusso
ematico (Vezzoni e Genchi, 1989). Tale condizione di ostruzione determina
il reclutamento di vasi collaterali nelle aree polmonari non interessate
o nei settori che presentano lesioni meno significative. Le infestazioni
gravi, però, precludono la possibilità di una circolazione
collaterale adeguata e determinano la comparsa dell'ipertensione polmonare
(Rawlings, 1986).
La vasocostrizione è un fenomeno proprio della risposta infiammatoria
vasale. In caso di tromboembolismo si osserva un'ischemia regionale, che
determina lo sviluppo della costrizione arteriolare, come tentativo di
compensazione (Calvert, 1995). Anche il rilascio di fattori umorali dal
trombo e la stimolazione di riflessi neurogeni porta ad una vasocostrizione,
compromettendo ulteriormente la perfusione polmonare e favorendo l'insorgenza
dell'ipertensione (Rawlings e Calvert, 1995).
Si deve considerare che il grado di ipertensione polmonare, proprio a
causa della multifattorialità patogenetica, non è correlato
al numero di parassiti presenti, ma ad una più complessa interazione
parassita-ospite (Dillon et al., 1995).
Un cane affetto da FCP, a riposo, può presentare un flusso ematico
polmonare normale (Yarns et al., 1970). Durante l'esercizio fisico aumenta
il bisogno di un maggior flusso polmonare di sangue e le unità
capillari danneggiate non sono in grado di dilatarsi e funzionare, la
gittata cardiaca non può essere aumentata e ciò produce
una diminuita tolleranza alla fatica nel cane con questa parassitosi che
Knight definisce sindrome da minor resistenza (1968).
Inizialmente, nel decorso della malattia, la pressione arteriosa polmonare
è elevata solo quando c'è una maggiore domanda di ossigeno,
come nello sforzo fisico, ma nei cani gravemente colpiti, la pressione
arteriosa polmonare è aumentata anche in condizioni di riposo e
si innalza ulteriormente in proporzione al flusso ematico (Kinght, 1977).
Affinché questo avvenga occorre che siano utilizzati due terzi
del letto vascolare ed in tali circostanze anche un leggero esercizio
fisico può aumentare molto il carico di lavoro cardiaco. L'interessamento
del parenchima polmonare associato alla filariosi interferisce con lo
scambio gassoso e la distribuzione della perfusione, causando ipossia
(Lewis, 1987).
4.4. Alterazioni del parenchima polmonare
Collateralmente all'instaurarsi delle arteropatie, anche il parenchima
polmonare evolve in senso patologico, come conseguenza della parassitosi.
L'aumento della permeabilità vascolare porta infatti ad un'estensione
della flogosi ai tessuti perivascolari, sia a livello alveolare sia interstiziale
(Rawlings e Calvert, 1995).
Sono descritti anche stati di fibrosi polmonare, enfisemi ed ipertrofia
della muscolatura bronchiale, associati a proliferazione dell'epitelio
bronchiale (Ducos de Lahitte et al., 1993).
In caso di tromboembolismo, l'ostruzione del flusso determina un'ischemia
regionale, mentre il rilascio di fattori umorali dal trombo e la stimolazione
di riflessi neurogenici, porta ad una broncocostrizione importante, con
grave riduzione della funzionalità polmonare, alterata produzione
di surfactante, atelettasie, edema polmonare, infarcimento del parenchima
polmonare e necrosi ischemica (Dennis, 1991). In alcuni casi può
comparire anche un versamento pleurico di modesta entità (Hawkins,
1995).
La risposta del parenchima polmonare alle macrofilarie morte è
più intensa di quella che si sviluppa nei confronti dei parassiti
vivi. I frammenti dei parassiti sono diretti nelle arterie di calibro
minore e nelle arteriole e in queste sedi favoriscono lo sviluppo della
proliferazione villosa, della trombosi e di un'infiammazione di tipo granulomatoso.
Le reazioni che si osservano nel parenchima polmonare sono causate dall'interruzione
del flusso di sangue, dalla perdita di plasma attraverso i vasi di piccole
dimensioni che sono stati danneggiati e dall'infiammazione (Rawlings e
Calvert, 1995).
4.5. Lesioni cardiache
Lo stato di ipertensione polmonare determina l'aumento progressivo del
postcarico e la dilatazione del ventricolo destro, solitamente irreversibile,
che rientra nella sindrome del cosiddetto cuore polmonare (Darke et al.,
1996). Nei casi gravi si verifica un' ipertrofia compensatoria delle pareti
del ventricolo destro (Rawlings e Calvert, 1995).
Le manifestazioni cliniche dell'ipertensione polmonare sono rappresentate
da una ridotta tolleranza all'esercizio e da un'insufficienza cardiaca
congestizia destra (Rawlings et al., 1987).
Le alterazioni funzionali si estendono anche al ventricolo sinistro, diventando
progressivamente più gravi sia in fase diastolica che sistolica
(Rohn et al., 1995).
Anche l'apparato valvolare viene interessato: sono frequenti rigurgiti
tricuspidali e/o polmonari, da forme lievi a forme gravi, nei casi in
cui sia più accentuata l'ipertensione polmonare. L'insufficienza
valvolare nasce dall'allontanamento spaziale dei lembi valvolari, secondariamente
all'ingrandimento delle camere atrio-ventricolari (Bussadori e Borgarelli,
1993). Sono da segnalare anche alterazioni del setto interventricolare,
che vanno dalla diminuzione dell'escursione sistolica ventricolare sinistra
alla comparsa, nei casi più gravi, di movimenti paradossi del setto
stesso. Tali movimenti, ben visibili ecocardiograficamente, avvengono
durante la diastole, a causa del sovraccarico pressorio polmonare e dell'aumento
del volume ventricolare. La pressione intraventricolare destra tende così
ad uguagliare o superare la pressione intraventricolare sinistra.
La presenza delle macrofilarie nel cuore destro, e non solamente nelle
arterie polmonari, può determinare un danno valvolare meccanico,
con endocardite (Bussadori e Borgarelli, 1993), oppure insufficienza valvolare
acuta se i parassiti si annodano alle corde tendinee, impedendo l'attività
valvolare (Rawlings et al., 1987).
4.6. Coagulopatie sistemiche
Si ritiene comune una trombocitopenia da "consumo" legata all'adesione
delle piastrine alle lesioni endoteliali provocate dai parassiti (Henry
e Dillon, 1994).
Alcuni studi sembrano evidenziare che questo nematode possieda una capacità
intrinseca di indurre alterazioni della cascata coagulativa, con conseguente
inibizione della coagulazione. Infatti, dopo l'inoculazione sperimentale
di un estratto di parassiti, si è potuta osservare la comparsa
di gravi coagulopatie caratterizzate da un allungamento del tempo di protrombina
(PT) e di tromboplastina parziale attivata (aPTT) (Kitoh et al., 1994).
4.7. Azione patogena delle microfilarie
Le microfilarie vive possono essere responsabili di ostruzione dei capillari
ematici e di granulomi renali (Ducos de Lahitte et al.,1993). Esse sono
dotate di una potente attività antigenica ed immuno-modulatrice
che può portare ad immunodepressione generalizzata e/o specifica
verso la parassitosi con produzione di anticorpi rivolti verso gli antigeni
di superficie delle microfilarie stesse, efficaci per la rimozione dal
circolo delle larve (Grieve, 1992).
I cani in cui le microfilarie sono assenti, in seguito a risposte immuno-mediate,
spesso manifestano un quadro clinico molto grave, con spiccate arteropatie,
insufficienza cardiaca sino ad arrivare, a volte, alla sindrome della
vena cava (Rawlings e Calvert, 1995). Nel 10-15% delle infestazioni occulte
immuno-mediate compare una polmonite allergica o eosinofilica, come conseguenza
di un meccanismo immunomediato, indotto da un eccesso di anticorpi che
determina l'intrappolamento delle microfilarie nel circolo polmonare (Rawlings
e Calvert, 1995).
Le microfilarie morte e trasportate dal circolo possono provocare shock
anafilattico, ulcere pruriginose sulla cute e formazione di microgranulomi
in sede epatica e renale (Ducos de Lahitte et al., 1993). La presenza
di microfilarie nel parenchima renale, anche se causa reazioni granulomatose
e deposizione di amiloide, non sembra avere importanza patogenetica (Osborne
et al., 1981).
4.8. Sindrome della vena cava
La sindrome della vena cava si può manifestare in corso di filariosi
cardiopolmonare nel cane, e più raramente nel gatto. I soggetti
di piccola taglia sono maggiormente predisposti, con una probabilità
di insorgenza della sindrome 40 volte superiore a quella dei cani di taglia
medio grande (Atwell e Buoro, 1988).
Sebbene la carica parassitaria, nei cani colpiti, sia spesso elevata,
la sindrome si può manifestare anche in cani con infestazioni relativamente
ridotte (Kitagawa et al., 1986). Alcuni studi sperimentali e osservazioni
cliniche hanno chiarito che la causa di questa sindrome è rappresentata
dalla localizzazione delle macrofilarie nell'atrio destro in prossimità
della valvola tricuspide e non nelle vene cave. L'occlusione delle vene
cave infatti conduce a morte improvvisa i cani, senza i sintomi caratteristici
di tale patologia (Ishihara et al., 1978). Le macrofilarie nell'atrio
destro interferiscono sulla cinetica e sulla funzionalità della
valvola tricuspide determinando rigurgito di sangue nell'atrio destro
durante la fase sistolica che è responsabile del soffio cardiaco
e delle successive alterazioni emodinamiche (Caldin, 1998). La gittata
del ventricolo destro è estremamente ridotta per l'insufficienza
tricuspidale durante la sistole e per l'incompleto riempimento diastolico
del ventricolo destro, dovuto alla presenza dei parassiti che ostacolano
il flusso ematico dall'atrio al ventricolo (Kitagawa et al., 1986). La
gittata del ventricolo migliora significativamente dopo rimozione dei
parassiti e l'entità del miglioramento è considerata un
indicatore prognostico importante (Kitagawa et al., 1987).
Lo scompenso emodinamico del circolo arterioso polmonare, a sua volta,
si riflette sul circolo sistemico, con possibile shock e morte dei cani
colpiti, poiché lo scarso ritorno venoso all'atrio sinistro impedisce
al ventricolo corrispondente di mantenere gittata e valori pressori sistemici
adeguati (Venco, 1998).
Le macrofilarie nelle camere cardiache destre sono responsabili dell'emolisi
intravascolare, causata dallo stress meccanico a cui sono sottoposti gli
eritrociti, con comparsa di emoglobinuria.
Le macrofilarie vengono dislocate dalle arterie polmonari nell'atrio destro
in conseguenza di una brusca riduzione della gittata sistolica in soggetti
con preesistente ipertensione polmonare (Kitagawa et al., 1987). In situazioni
naturali queste condizioni si creano in conseguenza della morte di alcuni
parassiti che innesca tramite tromboembolia polmonare, talora di entità
subclinica, alterazioni emodinamiche di questo tipo. Tali eventi si verificano
ovviamente più facilmente in soggetti che presentano infestazioni
di vecchia data o comunque non recenti (Genchi et al., 1993).
In situazioni sperimentali la sindrome è stata artificialmente
provocata con la somministrazione di farmaci macrofilaricidi (Kitagawa
et al., 1986).
In corso di questa sindrome si possono osservare coagulazione intravasale
disseminata, secondaria all'emolisi e all'acidosi metabolica, epatomegalia
con dilatazioni venose cavernomatose, trombosi, necrosi centrolobulari
e fibrosi (Atkins, 1992) e gravi nefropatie, legate alla emoglobinuria,
con necrosi tubulare e cilindruria (Ducos de Lahitte et al., 1993). La
gravità dell'insufficienza renale che ne deriva è legata
ad una prognosi sfavorevole.
4.9. Epatopatie
L'insufficienza epatica, quando presente, in genere è una conseguenza
della filariosi cardiopolmonare grave e cronica; infatti, i cani affetti
dimostrano di solito una malattia arteriosa polmonare grave, un'insufficienza
cardiaca congestizia ed appaiono cachettici (Knight, 1995).
È frequente trovare un aumento degli enzimi epatici nei cani con
parassitosi massive, ma ciò non fornisce alcuna indicazione sulla
predisposizione ad una necrosi epatica acuta durante il trattamento adulticida
(Knight, 1995). L'aumento degli enzimi è secondario alla stasi
congestizia passiva, ma sono possibili anche danni epato-cellulari immunomediati
(Ducos de Lahitte et al., 1993).
Le modificazioni istologiche riscontrate nella congestione epatica comprendono:
la distensione delle vene centrolobulari, l'atrofia, la necrosi e la cirrosi
degli epatociti. Si possono osservare anche flebite delle vene epatiche
con una loro trasformazione proliferativa e un'intensa infiltrazione di
cellule infiammatorie, specialmente eosinofili (Rawlings, 1986). Studi
di immunofluorescenza hanno dimostrato la presenza di depositi di gamma
globuline nelle pareti venose, facendo ritenere che la patologia epatica,
riscontrabile nei cani con FCP senza segni di insufficienza cardiaca congestizia
possa essere imputabile a fenomeni immunomediati (Ducos de Lahitte et
al., 1993).
4.10. Nefropatie
La filariosi cardiopolmonare può indurre glomerulonefriti per
deposito, a livello glomerulare, di antigeni derivanti dai parassiti adulti
o per la formazione in situ di immunocomplessi, quando si realizza la
risposta anticorpale (Poli et al., 1900). La presenza di immunocomplessi
porta ad un ispessimento della membrana basale glomerulare e ad una proliferazione
mesangiale (Forrester e Lees, 1995). All'immunofluorescenza i depositi
di IgG e complemento sono evidenti nelle pareti dei capillari glomerulari
e nel mesangio. È anche possibile osservare una minore perfusione,
secondaria all'insufficienza cardiaca congestizia (Forrester e Lees, 1995);
riduzione del tasso di filtrazione glomerulare, legato alla diminuzione
della pressione oncotica per ipoalbuminemia (Forrester e Lees, 1995);
amiloidosi (DiBartola, 1995) ed emosiderosi, dovuta alla distruzione meccanica
dei globuli rossi (Ducos de Lahitte et al., 1993).
4.11. Localizzazioni atipiche
È possibile che alcuni parassiti, adulti o in fase di sviluppo
larvale, si possano reperire al di fuori del circolo polmonare. Tali localizzazioni,
dette atipiche o aberranti o erratiche, sono causa di lesioni infiammatorie
locali o di danno funzionale, soprattutto se i parassiti sono presenti
nel circolo arterioso. Rimangono da definire le modalità con le
quali questi nematodi possono giungere o svilupparsi in tessuti differenti
dal consueto habitat. Considerando che le macrofilarie sono sprovviste
di meccanismi per la penetrazione nei tessuti, ovvero per uscire dal circolo
polmonare, si può ipotizzare che le localizzazioni aberranti siano
il risultato di migrazioni di larve di 3° e 4° stadio (Goggin
et al., 1997). Infatti molti dei cani con localizzazioni aberranti non
sono microfilariemici e ospitano uno scarso numero totale di parassiti
(Frank et al., 1997).
Il gatto è considerato un animale "predisposto" alle
localizzazioni atipiche (McCall, 1992) e le aree in cui si trovano con
maggior facilità i parassiti ectopici sono le cavità corporee
e il sistema nervoso centrale (Atkins et al., 1995).
Localizzazioni arteriose
Sono state ritrovate macrofilarie nel circolo arterioso, ed in particolare
nel cuore sinistro e, a livello sistemico, nelle arterie cerebrali ed
in diramazioni dell'aorta addominale. In alcuni soggetti è possibile
che i parassiti siano giunti al circolo arterioso attraverso shunt artero-venosi,
cardiaci o vascolari.
I parassiti presenti nelle arterie esplicano la loro patogenicità
ostruendo completamente o parzialmente il vaso che le ospita, con meccanismo
trombo-embolico (Goggin et al., 1997).
Localizzazioni al sistema nervoso
Sono stati rinvenuti parassiti nei ventricoli laterali, nello spazio epidurale
della colonna ed in altre aree cerebrali con la presenza di reazioni locali
granulomatose (Goggin et al., 1997).
Localizzazioni oculari
I parassiti possono essere rinvenuti anche all'interno del globo oculare.
Un accurato studio morfologico delle filarie estratte chirurgicamente
ha portato al riconoscimento di larve di 5° stadio, raramente di 4°.
Considerate le dimensioni, è probabile che le larve di 5° stadio,
si siano sviluppate in loco, perché sono troppo voluminose per
raggiungere l'occhio tramite il circolo (Carastro et al., 1992). I parassiti
causano un'uveite anteriore, che origina dal rilascio di metaboliti tossici,
da un danno meccanico e da probabili reazioni antigene-anticorpo.
Localizzazioni cutanee
Sono state descritte formazioni simil-ascessuali della cute, soprattutto
negli arti (Scott et al., 1995) con la formazione di cisti interdigitali
sottocutanee (Goggin et al., 1997).
Altre localizzazioni
Sono state rinvenute macrofilarie anche in cisti intramuscolari, bronchioli
e cavità peritoneale (Goggin et al., 1997).
Infine è segnalata in letteratura anche la localizzazione nel parenchima
epatico di una macrofilaria, in grado di provocare una flogosi reattiva
(Goggin et al., 1997).
4.12. Patogenesi nel gatto
È simile a quella del cane, ma tipicamente più grave, più
accentuata sia nelle lesioni anatomopatologiche sia nella sintomatologia.
Ad esempio può comparire morte improvvisa in animali in precedenza
asintomatici. Inoltre l'incidenza di alterazioni neurologiche e polmonari
gravissime è alta (Rawlings e Calvert, 1995). Le lesioni alla vascolarizzazione
polmonare sono frequenti ed ampie come estensione (Atkins et al., 1995).
Nonostante la risposta endoarteriosa ai parassiti sia simile a quella
del cane, nel gatto, è probabile che la flogosi associata, secondaria
a fattori leucocitari, sia il fenomeno prevalente, mentre l'attivazione
piastrinica e il rilascio di fattori piastrinici sia meno importante (Calvert
et al., 1994).
Rispetto al cane si ha una maggiore reattività dell'intima, con
proliferazione dei villi anche con soli quattro parassiti vivi, mentre
nel cane si raggiunge una forma simile se la parassitosi è ben
più massiva. I vasi piccoli e medi presentano una proliferazione
mio-intimale (Rawlings e Calvert, 1995), presente in tutti i gatti infestati
(McCall et al., 1994), mentre i vasi di maggior diametro, ricchi di fibre
elastiche, reagiscono con una proliferazione di tipo fibromuscolare. Nelle
flogosi vascolari è comune la partecipazione di granulociti eosinofili
(Rawlings e Calvert, 1995).
Sono frequenti le ostruzioni arteriose, che sono provocate dai villi neoformati,
dalle trombosi, dal vasospasmo, da parassiti vivi o morti e da coaguli
(McCall et al., 1994). Le lesioni sono diffuse almeno a 2/3 dell'arteria
lobare caudale (Rawlings e Calvert, 1995).
È raro che si sviluppi una ipertensione polmonare sufficiente a
causare una ipertrofia ventricolare destra (Atkins et al., 1995) e il
cuore polmonare considerato è un evento raro nei gatti (Genchi
et al., 1995).
Anche quando si verificano i fenomeni trombotici da morte del parassita,
la circolazione collaterale è sufficiente per prevenire stati infartuali
polmonari (Atkins et al., 1995).
Nei gatti affetti da FCP può formarsi un accumulo di chilo nel
cavo pleurico (chilotorace) (Caldin e Furlanello, 1994). L'origine di
tale fenomeno può essere un sovraccarico pressorio acuto del ventricolo
destro, che, a sua volta, induce un aumento pressorio a livello della
vena cava (Foroni, 1996).
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