4. PATOGENESI


4.1. Lesioni patologiche precoci

Nei primi 3-4 mesi dopo l'infestazione la presenza di forme parassitarie di D. immitis di 5° stadio non produce modificazioni significative delle arterie polmonari lobari e della silhouette cardiaca (Vezzoni et al., 1987).
È necessario sottolineare che la malattia prima che cardiaca è polmonare ed anche mediante un esame emocromocitometrico non sempre è rilevabile un'eosinofilia e una neutrofilia suggestive.


4.2. Lesioni fisiopatologiche successive: arteropatie

Dopo 5-6 mesi dall'infestazione la presenza dei parassiti adulti nelle arterie polmonari e nel ventricolo destro (sedi naturali) crea un danno di progressiva gravità in tali distretti (Kitagawa, 1998). I parassiti adulti inducono nelle arterie polmonari caudali, già dopo pochi giorni dal contatto con la parete, un danno meccanico caratterizzato da rigonfiamento e degenerazione delle cellule endoteliali delle arterie, da distanziamento delle giunzioni intercellulari e da sollevamento dell'endotelio, con conseguente esposizione dei tessuti subendoteliali (Rawlings et al., 1987). Da queste lesioni si giunge quasi simultaneamente ad uno stato di flogosi della parete arteriosa (arterite), che è l'evento chiave dell'intera patologia (Venco et al., 1998). Lo sfaldamento dell'endotelio conduce all' adesione di leucociti e piastrine, l'intima aumenta di spessore, la lamina elastica interna tende alla depolimerizzazione e più in generale l'intera struttura dei vasi colpiti subisce una grave degenerazione (Rawlings e Calvert, 1995).
Un fenomeno caratteristico, se non addirittura patognomonico, della filariosi cardiopolmonare, è la crescita di formazioni villose, che originano dalla migrazione e dalla proliferazione delle cellule muscolari lisce nello strato medio e nell'intima delle arterie (Adcock, 1961). Lo stimolo per tali cellule proviene da fattori di crescita rilasciati dalle piastrine, aderenti allo strato sottoendoteliale (platelet derived growth factors, PDGF). La proliferazione cellulare è rilevabile dopo circa un mese dall'arrivo delle macrofilarie nelle arterie polmonari (Furlanello et al., 1998). Istologicamente i villi sono composti da cellule muscolari lisce in attiva fase proliferativa e da collagene di loro produzione ed hanno dimensioni variabili da qualche micron a più millimetri. Le formazioni villose sono ricoperte da cellule simili a quelle endoteliali, ma meno resistenti alle sollecitazioni e pertanto più facilmente danneggiabili, con l'effetto di perpetuare ed amplificare il danno indotto dai parassiti sino a stimolare ulteriormente la produzione dei villi (Calvert, 1995). L'ipertrofia villosa si verifica in tutte le arterie che presentano dimensioni tali da consentire la permanenza dei parassiti adulti; il numero e la complessità delle lesioni aumenta con la durata e la gravità dell'infestazione (Rawlings e Calvert, 1995).
Il danno endoteliale e la flogosi vascolare sono responsabili di un aumento della permeabilità vascolare, con edema infiammatorio perivascolare (Kitagawa, 1998).
Nel circolo polmonare, la flogosi e le alterazioni emodinamiche, conseguenti ai danni indotti dai parassiti, portano ad una dilatazione dei grossi vasi, alla perdita di elasticità per fibrosi ed alla riduzione della portata in alcune aree.
Radiograficamente è possibile osservare la progressione spaziale delle lesioni: le prime alterazioni, dilatazioni arteriose, sacculazioni, tortuosità, perdita dell'arborizzazione, si sviluppano nei rami caudali intralobari delle arterie polmonari e si estendono prossimalmente, coinvolgendo gli altri lobi, successivamente nell'arteria polmonare principale e nelle sue branche interlobari (Knight, 1994). Di solito le arterie dirette ai lobi caudali ed al lobo polmonare accessorio sono quelle colpite in modo più grave. Le arteriole con un diametro inferiore a quello dei vermi adulti spesso presentano ostruzione completa ed improvvisa del lume (Calvert e Rawlings, 1995).
D. immitis contiene antigeni che stimolano una produzione anticorpale: le reazioni antigene-anticorpo, con l'attivazione del complemento e del sistema delle chinine, contribuiscono all'alterazione della funzione endoteliale ed all'aumento della permeabilità vascolare (Musselman, 1974).


4.3. Ipertensione polmonare

L'ipertensione polmonare è un evento caratteristico della FCP e deve essere ricondotta ad un aumento delle resistenze periferiche del letto arterioso polmonare, conseguente alla ostruzione e alla costrizione dei vasi (Kitagawa, 1998).
L'ostruzione dei vasi arteriosi può essere conseguente alla proliferazione miointimale, all'ingombro provocato dai parassiti, sia macrofilarie sia microfilarie (nei vasi piccoli), oppure alla trombosi. I trombi si formano in seguito al danno endoteliale, alla presenza di tessuti di origine parassitaria (in caso di morte del parassita stesso) e al rallentamento del flusso ematico (Vezzoni e Genchi, 1989). Tale condizione di ostruzione determina il reclutamento di vasi collaterali nelle aree polmonari non interessate o nei settori che presentano lesioni meno significative. Le infestazioni gravi, però, precludono la possibilità di una circolazione collaterale adeguata e determinano la comparsa dell'ipertensione polmonare (Rawlings, 1986).
La vasocostrizione è un fenomeno proprio della risposta infiammatoria vasale. In caso di tromboembolismo si osserva un'ischemia regionale, che determina lo sviluppo della costrizione arteriolare, come tentativo di compensazione (Calvert, 1995). Anche il rilascio di fattori umorali dal trombo e la stimolazione di riflessi neurogeni porta ad una vasocostrizione, compromettendo ulteriormente la perfusione polmonare e favorendo l'insorgenza dell'ipertensione (Rawlings e Calvert, 1995).
Si deve considerare che il grado di ipertensione polmonare, proprio a causa della multifattorialità patogenetica, non è correlato al numero di parassiti presenti, ma ad una più complessa interazione parassita-ospite (Dillon et al., 1995).
Un cane affetto da FCP, a riposo, può presentare un flusso ematico polmonare normale (Yarns et al., 1970). Durante l'esercizio fisico aumenta il bisogno di un maggior flusso polmonare di sangue e le unità capillari danneggiate non sono in grado di dilatarsi e funzionare, la gittata cardiaca non può essere aumentata e ciò produce una diminuita tolleranza alla fatica nel cane con questa parassitosi che Knight definisce sindrome da minor resistenza (1968).
Inizialmente, nel decorso della malattia, la pressione arteriosa polmonare è elevata solo quando c'è una maggiore domanda di ossigeno, come nello sforzo fisico, ma nei cani gravemente colpiti, la pressione arteriosa polmonare è aumentata anche in condizioni di riposo e si innalza ulteriormente in proporzione al flusso ematico (Kinght, 1977). Affinché questo avvenga occorre che siano utilizzati due terzi del letto vascolare ed in tali circostanze anche un leggero esercizio fisico può aumentare molto il carico di lavoro cardiaco. L'interessamento del parenchima polmonare associato alla filariosi interferisce con lo scambio gassoso e la distribuzione della perfusione, causando ipossia (Lewis, 1987).


4.4. Alterazioni del parenchima polmonare

Collateralmente all'instaurarsi delle arteropatie, anche il parenchima polmonare evolve in senso patologico, come conseguenza della parassitosi. L'aumento della permeabilità vascolare porta infatti ad un'estensione della flogosi ai tessuti perivascolari, sia a livello alveolare sia interstiziale (Rawlings e Calvert, 1995).
Sono descritti anche stati di fibrosi polmonare, enfisemi ed ipertrofia della muscolatura bronchiale, associati a proliferazione dell'epitelio bronchiale (Ducos de Lahitte et al., 1993).
In caso di tromboembolismo, l'ostruzione del flusso determina un'ischemia regionale, mentre il rilascio di fattori umorali dal trombo e la stimolazione di riflessi neurogenici, porta ad una broncocostrizione importante, con grave riduzione della funzionalità polmonare, alterata produzione di surfactante, atelettasie, edema polmonare, infarcimento del parenchima polmonare e necrosi ischemica (Dennis, 1991). In alcuni casi può comparire anche un versamento pleurico di modesta entità (Hawkins, 1995).
La risposta del parenchima polmonare alle macrofilarie morte è più intensa di quella che si sviluppa nei confronti dei parassiti vivi. I frammenti dei parassiti sono diretti nelle arterie di calibro minore e nelle arteriole e in queste sedi favoriscono lo sviluppo della proliferazione villosa, della trombosi e di un'infiammazione di tipo granulomatoso. Le reazioni che si osservano nel parenchima polmonare sono causate dall'interruzione del flusso di sangue, dalla perdita di plasma attraverso i vasi di piccole dimensioni che sono stati danneggiati e dall'infiammazione (Rawlings e Calvert, 1995).


4.5. Lesioni cardiache

Lo stato di ipertensione polmonare determina l'aumento progressivo del postcarico e la dilatazione del ventricolo destro, solitamente irreversibile, che rientra nella sindrome del cosiddetto cuore polmonare (Darke et al., 1996). Nei casi gravi si verifica un' ipertrofia compensatoria delle pareti del ventricolo destro (Rawlings e Calvert, 1995).
Le manifestazioni cliniche dell'ipertensione polmonare sono rappresentate da una ridotta tolleranza all'esercizio e da un'insufficienza cardiaca congestizia destra (Rawlings et al., 1987).
Le alterazioni funzionali si estendono anche al ventricolo sinistro, diventando progressivamente più gravi sia in fase diastolica che sistolica (Rohn et al., 1995).
Anche l'apparato valvolare viene interessato: sono frequenti rigurgiti tricuspidali e/o polmonari, da forme lievi a forme gravi, nei casi in cui sia più accentuata l'ipertensione polmonare. L'insufficienza valvolare nasce dall'allontanamento spaziale dei lembi valvolari, secondariamente all'ingrandimento delle camere atrio-ventricolari (Bussadori e Borgarelli, 1993). Sono da segnalare anche alterazioni del setto interventricolare, che vanno dalla diminuzione dell'escursione sistolica ventricolare sinistra alla comparsa, nei casi più gravi, di movimenti paradossi del setto stesso. Tali movimenti, ben visibili ecocardiograficamente, avvengono durante la diastole, a causa del sovraccarico pressorio polmonare e dell'aumento del volume ventricolare. La pressione intraventricolare destra tende così ad uguagliare o superare la pressione intraventricolare sinistra.
La presenza delle macrofilarie nel cuore destro, e non solamente nelle arterie polmonari, può determinare un danno valvolare meccanico, con endocardite (Bussadori e Borgarelli, 1993), oppure insufficienza valvolare acuta se i parassiti si annodano alle corde tendinee, impedendo l'attività valvolare (Rawlings et al., 1987).


4.6. Coagulopatie sistemiche

Si ritiene comune una trombocitopenia da "consumo" legata all'adesione delle piastrine alle lesioni endoteliali provocate dai parassiti (Henry e Dillon, 1994).
Alcuni studi sembrano evidenziare che questo nematode possieda una capacità intrinseca di indurre alterazioni della cascata coagulativa, con conseguente inibizione della coagulazione. Infatti, dopo l'inoculazione sperimentale di un estratto di parassiti, si è potuta osservare la comparsa di gravi coagulopatie caratterizzate da un allungamento del tempo di protrombina (PT) e di tromboplastina parziale attivata (aPTT) (Kitoh et al., 1994).


4.7. Azione patogena delle microfilarie

Le microfilarie vive possono essere responsabili di ostruzione dei capillari ematici e di granulomi renali (Ducos de Lahitte et al.,1993). Esse sono dotate di una potente attività antigenica ed immuno-modulatrice che può portare ad immunodepressione generalizzata e/o specifica verso la parassitosi con produzione di anticorpi rivolti verso gli antigeni di superficie delle microfilarie stesse, efficaci per la rimozione dal circolo delle larve (Grieve, 1992).
I cani in cui le microfilarie sono assenti, in seguito a risposte immuno-mediate, spesso manifestano un quadro clinico molto grave, con spiccate arteropatie, insufficienza cardiaca sino ad arrivare, a volte, alla sindrome della vena cava (Rawlings e Calvert, 1995). Nel 10-15% delle infestazioni occulte immuno-mediate compare una polmonite allergica o eosinofilica, come conseguenza di un meccanismo immunomediato, indotto da un eccesso di anticorpi che determina l'intrappolamento delle microfilarie nel circolo polmonare (Rawlings e Calvert, 1995).
Le microfilarie morte e trasportate dal circolo possono provocare shock anafilattico, ulcere pruriginose sulla cute e formazione di microgranulomi in sede epatica e renale (Ducos de Lahitte et al., 1993). La presenza di microfilarie nel parenchima renale, anche se causa reazioni granulomatose e deposizione di amiloide, non sembra avere importanza patogenetica (Osborne et al., 1981).


4.8. Sindrome della vena cava

La sindrome della vena cava si può manifestare in corso di filariosi cardiopolmonare nel cane, e più raramente nel gatto. I soggetti di piccola taglia sono maggiormente predisposti, con una probabilità di insorgenza della sindrome 40 volte superiore a quella dei cani di taglia medio grande (Atwell e Buoro, 1988).
Sebbene la carica parassitaria, nei cani colpiti, sia spesso elevata, la sindrome si può manifestare anche in cani con infestazioni relativamente ridotte (Kitagawa et al., 1986). Alcuni studi sperimentali e osservazioni cliniche hanno chiarito che la causa di questa sindrome è rappresentata dalla localizzazione delle macrofilarie nell'atrio destro in prossimità della valvola tricuspide e non nelle vene cave. L'occlusione delle vene cave infatti conduce a morte improvvisa i cani, senza i sintomi caratteristici di tale patologia (Ishihara et al., 1978). Le macrofilarie nell'atrio destro interferiscono sulla cinetica e sulla funzionalità della valvola tricuspide determinando rigurgito di sangue nell'atrio destro durante la fase sistolica che è responsabile del soffio cardiaco e delle successive alterazioni emodinamiche (Caldin, 1998). La gittata del ventricolo destro è estremamente ridotta per l'insufficienza tricuspidale durante la sistole e per l'incompleto riempimento diastolico del ventricolo destro, dovuto alla presenza dei parassiti che ostacolano il flusso ematico dall'atrio al ventricolo (Kitagawa et al., 1986). La gittata del ventricolo migliora significativamente dopo rimozione dei parassiti e l'entità del miglioramento è considerata un indicatore prognostico importante (Kitagawa et al., 1987).
Lo scompenso emodinamico del circolo arterioso polmonare, a sua volta, si riflette sul circolo sistemico, con possibile shock e morte dei cani colpiti, poiché lo scarso ritorno venoso all'atrio sinistro impedisce al ventricolo corrispondente di mantenere gittata e valori pressori sistemici adeguati (Venco, 1998).
Le macrofilarie nelle camere cardiache destre sono responsabili dell'emolisi intravascolare, causata dallo stress meccanico a cui sono sottoposti gli eritrociti, con comparsa di emoglobinuria.
Le macrofilarie vengono dislocate dalle arterie polmonari nell'atrio destro in conseguenza di una brusca riduzione della gittata sistolica in soggetti con preesistente ipertensione polmonare (Kitagawa et al., 1987). In situazioni naturali queste condizioni si creano in conseguenza della morte di alcuni parassiti che innesca tramite tromboembolia polmonare, talora di entità subclinica, alterazioni emodinamiche di questo tipo. Tali eventi si verificano ovviamente più facilmente in soggetti che presentano infestazioni di vecchia data o comunque non recenti (Genchi et al., 1993).
In situazioni sperimentali la sindrome è stata artificialmente provocata con la somministrazione di farmaci macrofilaricidi (Kitagawa et al., 1986).
In corso di questa sindrome si possono osservare coagulazione intravasale disseminata, secondaria all'emolisi e all'acidosi metabolica, epatomegalia con dilatazioni venose cavernomatose, trombosi, necrosi centrolobulari e fibrosi (Atkins, 1992) e gravi nefropatie, legate alla emoglobinuria, con necrosi tubulare e cilindruria (Ducos de Lahitte et al., 1993). La gravità dell'insufficienza renale che ne deriva è legata ad una prognosi sfavorevole.


4.9. Epatopatie

L'insufficienza epatica, quando presente, in genere è una conseguenza della filariosi cardiopolmonare grave e cronica; infatti, i cani affetti dimostrano di solito una malattia arteriosa polmonare grave, un'insufficienza cardiaca congestizia ed appaiono cachettici (Knight, 1995).
È frequente trovare un aumento degli enzimi epatici nei cani con parassitosi massive, ma ciò non fornisce alcuna indicazione sulla predisposizione ad una necrosi epatica acuta durante il trattamento adulticida (Knight, 1995). L'aumento degli enzimi è secondario alla stasi congestizia passiva, ma sono possibili anche danni epato-cellulari immunomediati (Ducos de Lahitte et al., 1993).
Le modificazioni istologiche riscontrate nella congestione epatica comprendono: la distensione delle vene centrolobulari, l'atrofia, la necrosi e la cirrosi degli epatociti. Si possono osservare anche flebite delle vene epatiche con una loro trasformazione proliferativa e un'intensa infiltrazione di cellule infiammatorie, specialmente eosinofili (Rawlings, 1986). Studi di immunofluorescenza hanno dimostrato la presenza di depositi di gamma globuline nelle pareti venose, facendo ritenere che la patologia epatica, riscontrabile nei cani con FCP senza segni di insufficienza cardiaca congestizia possa essere imputabile a fenomeni immunomediati (Ducos de Lahitte et al., 1993).


4.10. Nefropatie

La filariosi cardiopolmonare può indurre glomerulonefriti per deposito, a livello glomerulare, di antigeni derivanti dai parassiti adulti o per la formazione in situ di immunocomplessi, quando si realizza la risposta anticorpale (Poli et al., 1900). La presenza di immunocomplessi porta ad un ispessimento della membrana basale glomerulare e ad una proliferazione mesangiale (Forrester e Lees, 1995). All'immunofluorescenza i depositi di IgG e complemento sono evidenti nelle pareti dei capillari glomerulari e nel mesangio. È anche possibile osservare una minore perfusione, secondaria all'insufficienza cardiaca congestizia (Forrester e Lees, 1995); riduzione del tasso di filtrazione glomerulare, legato alla diminuzione della pressione oncotica per ipoalbuminemia (Forrester e Lees, 1995); amiloidosi (DiBartola, 1995) ed emosiderosi, dovuta alla distruzione meccanica dei globuli rossi (Ducos de Lahitte et al., 1993).


4.11. Localizzazioni atipiche

È possibile che alcuni parassiti, adulti o in fase di sviluppo larvale, si possano reperire al di fuori del circolo polmonare. Tali localizzazioni, dette atipiche o aberranti o erratiche, sono causa di lesioni infiammatorie locali o di danno funzionale, soprattutto se i parassiti sono presenti nel circolo arterioso. Rimangono da definire le modalità con le quali questi nematodi possono giungere o svilupparsi in tessuti differenti dal consueto habitat. Considerando che le macrofilarie sono sprovviste di meccanismi per la penetrazione nei tessuti, ovvero per uscire dal circolo polmonare, si può ipotizzare che le localizzazioni aberranti siano il risultato di migrazioni di larve di 3° e 4° stadio (Goggin et al., 1997). Infatti molti dei cani con localizzazioni aberranti non sono microfilariemici e ospitano uno scarso numero totale di parassiti (Frank et al., 1997).
Il gatto è considerato un animale "predisposto" alle localizzazioni atipiche (McCall, 1992) e le aree in cui si trovano con maggior facilità i parassiti ectopici sono le cavità corporee e il sistema nervoso centrale (Atkins et al., 1995).

Localizzazioni arteriose
Sono state ritrovate macrofilarie nel circolo arterioso, ed in particolare nel cuore sinistro e, a livello sistemico, nelle arterie cerebrali ed in diramazioni dell'aorta addominale. In alcuni soggetti è possibile che i parassiti siano giunti al circolo arterioso attraverso shunt artero-venosi, cardiaci o vascolari.
I parassiti presenti nelle arterie esplicano la loro patogenicità ostruendo completamente o parzialmente il vaso che le ospita, con meccanismo trombo-embolico (Goggin et al., 1997).
Localizzazioni al sistema nervoso
Sono stati rinvenuti parassiti nei ventricoli laterali, nello spazio epidurale della colonna ed in altre aree cerebrali con la presenza di reazioni locali granulomatose (Goggin et al., 1997).

Localizzazioni oculari
I parassiti possono essere rinvenuti anche all'interno del globo oculare. Un accurato studio morfologico delle filarie estratte chirurgicamente ha portato al riconoscimento di larve di 5° stadio, raramente di 4°. Considerate le dimensioni, è probabile che le larve di 5° stadio, si siano sviluppate in loco, perché sono troppo voluminose per raggiungere l'occhio tramite il circolo (Carastro et al., 1992). I parassiti causano un'uveite anteriore, che origina dal rilascio di metaboliti tossici, da un danno meccanico e da probabili reazioni antigene-anticorpo.

Localizzazioni cutanee
Sono state descritte formazioni simil-ascessuali della cute, soprattutto negli arti (Scott et al., 1995) con la formazione di cisti interdigitali sottocutanee (Goggin et al., 1997).

Altre localizzazioni
Sono state rinvenute macrofilarie anche in cisti intramuscolari, bronchioli e cavità peritoneale (Goggin et al., 1997).
Infine è segnalata in letteratura anche la localizzazione nel parenchima epatico di una macrofilaria, in grado di provocare una flogosi reattiva (Goggin et al., 1997).


4.12. Patogenesi nel gatto

È simile a quella del cane, ma tipicamente più grave, più accentuata sia nelle lesioni anatomopatologiche sia nella sintomatologia. Ad esempio può comparire morte improvvisa in animali in precedenza asintomatici. Inoltre l'incidenza di alterazioni neurologiche e polmonari gravissime è alta (Rawlings e Calvert, 1995). Le lesioni alla vascolarizzazione polmonare sono frequenti ed ampie come estensione (Atkins et al., 1995).
Nonostante la risposta endoarteriosa ai parassiti sia simile a quella del cane, nel gatto, è probabile che la flogosi associata, secondaria a fattori leucocitari, sia il fenomeno prevalente, mentre l'attivazione piastrinica e il rilascio di fattori piastrinici sia meno importante (Calvert et al., 1994).
Rispetto al cane si ha una maggiore reattività dell'intima, con proliferazione dei villi anche con soli quattro parassiti vivi, mentre nel cane si raggiunge una forma simile se la parassitosi è ben più massiva. I vasi piccoli e medi presentano una proliferazione mio-intimale (Rawlings e Calvert, 1995), presente in tutti i gatti infestati (McCall et al., 1994), mentre i vasi di maggior diametro, ricchi di fibre elastiche, reagiscono con una proliferazione di tipo fibromuscolare. Nelle flogosi vascolari è comune la partecipazione di granulociti eosinofili (Rawlings e Calvert, 1995).
Sono frequenti le ostruzioni arteriose, che sono provocate dai villi neoformati, dalle trombosi, dal vasospasmo, da parassiti vivi o morti e da coaguli (McCall et al., 1994). Le lesioni sono diffuse almeno a 2/3 dell'arteria lobare caudale (Rawlings e Calvert, 1995).
È raro che si sviluppi una ipertensione polmonare sufficiente a causare una ipertrofia ventricolare destra (Atkins et al., 1995) e il cuore polmonare considerato è un evento raro nei gatti (Genchi et al., 1995).
Anche quando si verificano i fenomeni trombotici da morte del parassita, la circolazione collaterale è sufficiente per prevenire stati infartuali polmonari (Atkins et al., 1995).
Nei gatti affetti da FCP può formarsi un accumulo di chilo nel cavo pleurico (chilotorace) (Caldin e Furlanello, 1994). L'origine di tale fenomeno può essere un sovraccarico pressorio acuto del ventricolo destro, che, a sua volta, induce un aumento pressorio a livello della vena cava (Foroni, 1996).




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